导读：
固体制剂在生产过程中由于物料的变更、生产工艺的漂移、设备的损耗、工艺参数的变更、操作环境（温湿度、压差等）的变化、操作人员的更替等不可抗因素的影响，不可避免地会出现偏差情况。因此，在固体制剂生产过程中，必须正确地认知偏差，针对偏差形成原因制定并实施纠正预防措施，以持续发展的视角来管理偏差，建立健全偏差管理系统，以便及时、有效、合理地处理生产工艺过程中不可避免的偏差，从而能在保证连续生产出质量始终如一的产品的同时避免偏差的再次发生。
1、偏差及偏差管理的概念
根据ICH的定义，偏差（Deviation)是指对批准指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定标准的任何偏离。根据偏差对药品质量影响程度的大小，可将偏差分为:次要偏差、主要偏差、重大偏差。次要偏差属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，无需进行深人的调查，但必须立即采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中;主要偏差属较重大的偏差，可能对产品质量产生实际或潜在的影响，必须进行深人的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改;重大偏差可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品的报废，因此应当考虑是否需要对产品进行了额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。偏差管理（DeviationManagement)是指对生产或检验过程中出现的或怀疑存在的可能会影响产品质量的偏差的处理程序。
2、固体制剂生产偏差的范围
在固体制剂生产中可能发现偏差的部门包括生产操作、物料管理、设施和设备管理、实验室控制、质量管理、验证管理、员工培训等部门。可能出现的偏差有：因原料药、药材饮片、辅料、起始物料、中间体、中间产品、成品的投料而出现的偏差；应温度、压力、压差、湿度、尘埃粒子、送风次数、真空度、时间、收率、质量等参数限度超出范围而引起的偏差;因操作人员没有按照SOP执行而引起的偏差；因设备或公用设施出错而引起的偏差;因设备校验出现问题而引起的偏差;因生产记录填写不完整，不规范而引起的偏差；因生产SOP需要临时变更而引起的偏差;因临时变更设备而引起的偏差；因外来因素污染中间体或原料药而引起的偏差;因标签发放、使用、剩余、销毁数检测过程异常发生的偏差;以及其他与要求的偏离而出现的偏差等。
3、固体制剂生产偏差的处理程序
发现偏差后，及时记录偏差并反馈给部门负责人，部门负责人对偏差进行分析，属于非关键偏差的，进行偏差记录和评估，与批记录一起归档审核。属于关键偏差的，组织相关人员进行偏差调查、评估，提出偏差处理建议和预防措施，并监督现场操作人员进行偏差处理，填写偏差记录表，形成偏差调查处理报告，质量部负责人对偏差报告审批之后，与批记录一起归档。必要时关键偏差需进行验证，对工艺进行变更，并对相关人员进行培训，避免偏差重复出现。偏差处理流程（见图1)。
3.1偏差的应急处理偏差出现时主管部门应根据具体事件在20min内确定应急处理措施，最大限度控制产品的安全风险，保证偏差得到及时的控制。
3.2偏差记录发现任何偏差的员工应当及时填写汇报主管并填写ZLAD0901700《偏差记录表》，描述偏差的具体情况:包括偏差发生的时间、地点、标准要求、实际发生现象，并将表交给部门主管，主管报告部门经理及QA并保证在一天内报告质量部负责人。部门经理质量负责人将偏差进行分类，如果是关键工艺参数，对原料药、药材饮片、起始物料、中间体、中间产品、成品、原料药质量有影响，对生产安全有重大影响，对环境有重大影响，或其他认为关键的影响，则确定重大偏差，其他为次要偏差。
3.3偏差的调查与识别重大偏差和要求调查的次要偏差应当由偏差发生部门和质量部门联合调查。调查的过程随偏差的类别而异，可按下列部分或全部项目（但不限于此）进行调查:了解操作者对SOP的知晓熟练程序;检查SOP或空白记录描述的清晰度和准确度；查阅必要的操作记录，（如，原料分析，中间控制记录，中间体和成品的生产批记录等）；查阅有关设备的校验及预防维修保养记录;查阅厂房设施或其他公用系统的验证及日常测试信息;查阅供应商的信息；做外加的测试原料、中间体或成品等;查阅内部的自检报告;检查其他相关资料。在对调查做结论时，质量部门需明确四点:一是偏差的起因以及纠正和预防措施巳确定;二是对原料药、中间体、中间产品、成品的影响巳经确定;三是偏差记录表巳完成；四是纠正和预防措施的方案巳经批准，四点具备之后调查才能作结论。
3.4偏差报告起草批准和归档偏差报告包括:《偏差记录表》、《偏差调查表》，质量部应审核和评估偏差活动以及纠正和预防措施，在完成风险评估并确定了所有的变更、预防措施有效之后，质量部批准偏差报告。涉及变更控制及验证的，QA应跟踪变更情况。偏差报告和有关文件应当连同偏差记录表，偏差调查表保存在质量部门，以便统计、分析和改进，偏差记录表的编号要记录在发生偏差的批生产记录中。
4、小结
药品的质量是企业的生命，偏差管理是一种发现问题，分析问题、解决问题保证产品质量的有效手段，贯穿于固体制剂生产的全过程，是质量保证体系的重要组成部分。在固体制剂生产过程中，应正确地正视偏差，及时调查分析、正确处理偏差，规避潜在质量风险，更好地实现工艺的控制，真正地对产品质量负责，对人民的健康负责。
